Makroliidantibiootikumid

Makroliidid on antibiootikumide klass, mille keemiline struktuur on makrotsükliline laktoontsükkel. Sõltuvalt süsiniku aatomite arvust tsüklis jagatakse makroliidid 14-liikmeliseks (erütromütsiin, roksitromütsiin, klaritromütsiin), 15-liikmeliseks (asitromütsiin) ja 16-liikmeliseks (midecamütsiin, spiramütsiin, josamütsiin). Peamine kliiniline tähtsus on makroliidide aktiivsus grampositiivsete koksi ja intratsellulaarsete patogeenide (mükoplasma, klamüüdia, kampülobakteri, legionella) vastu. Makroliidid on kõige vähem toksiliste antibiootikumide hulgas.

Makroliidide klassifikatsioon

Toimemehhanism

Antimikroobne toime on põhjustatud valgu sünteesi rikkumisest mikroobiraku ribosoomidel. Reeglina on makroliididel bakteriostaatiline toime, kuid kõrge kontsentratsiooniga on võimalik toime tulla bakteritsiidse toimega GABHSi, pneumokokkide, läkaköha ja difteeria patogeenide vastu. Makroliididel on PAE grampositiivsete kookide vastu. Lisaks antibakteriaalsele toimele on makroliididel immunomoduleeriv ja mõõdukas põletikuvastane toime.

Aktiivsusspekter

Makroliidid toimivad grampositiivsete kookide vastu, nagu S. pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus (välja arvatud MRSA). Viimastel aastatel on täheldatud resistentsuse suurenemist, kuid samal ajal võivad 16-liikmelised makroliidid mõnel juhul jääda aktiivseks 14- ja 15-liikmeliste ravimite suhtes resistentsete pneumokokkide ja püogeensete streptokokkide vastu.

Makroliidid toimivad kopsaköha ja difteeria, moraccella, legionella, kampülobakteri, listeria, spirokeetide, klamüüdia, mükoplasmade, ureaplasma, anaeroobide (välja arvatud B. fragilis) põhjustavate mõjurite suhtes.

Asitromütsiin on parem H.influenzae ja teiste klaritromütsiini vastaste makroliidide ja H.pylori ja atüüpiliste mükobakterite (M.avium jne) vastu. Aktiivse metaboliidi 14-hüdroksüülaritromütsiini abil suureneb klaritromütsiini mõju H.influenzae'le ja paljudele teistele patogeenidele. Spiramütsiin, asitromütsiin ja roksitromütsiin on aktiivsed mõnede algloomade vastu (T.gondii, Cryptosporidium spp.).

Enterobacteriaceae perekonna mikroorganismid, Pseudomonas spp. ja Acinetobacter spp. neil on loomulik resistentsus kõikide makroliidide suhtes.

Farmakokineetika

Makroliidide imendumine seedetraktis sõltub ravimi tüübist, ravimvormist ja toidu olemasolust. Toit vähendab oluliselt erütromütsiini biosaadavust, vähemal määral, roksitromütsiini, asitromütsiini ja midekamütsiini, ei avalda praktiliselt mingit toimet klaritromütsiini, spiramütsiini ja josamütsiini biosaadavusele.

Makroliidid on koe-antibiootikumid, kuna nende seerumikontsentratsioonid on oluliselt väiksemad kui koes ja erinevad sõltuvalt ravimitest. Kõrgeimad seerumikontsentratsioonid on täheldatud roksitromütsiinis, mis on kõige madalam - asitromütsiinis.

Makroliidid seonduvad erineval määral plasmavalkudega. Kõrgeimat seondumist plasmavalkudega täheldatakse roksitromütsiinis (üle 90%), madalaim - spiramütsiinis (alla 20%). Nad on organismis hästi jaotunud, tekitades kõrgeid kontsentratsioone erinevates kudedes ja organites (sealhulgas eesnäärmes), eriti põletiku ajal. Samal ajal tungivad makroliidid rakkudesse ja tekitavad kõrgeid rakusiseseid kontsentratsioone. Nad liiguvad halvasti läbi BBB ja hematoftalmilise barjääri. Lasta läbi platsenta ja siseneda rinnapiima.

Makroliidid metaboliseeruvad maksas tsütokroom P-450 mikrosomaalse süsteemi osalusel, metaboliidid erituvad peamiselt sapiga. Ühel klaritromütsiini metaboliidil on antimikroobne toime. Metaboliidid erituvad peamiselt sapiga, neerude eritumine 5-10%. Ravimite poolväärtusaeg varieerub 1 tund (midekamütsiin) kuni 55 tundi (asitromütsiin). Enamiku makroliidide (va klaritromütsiin ja roksitromütsiin) neerupuudulikkuse korral ei muutu see parameeter. Maksatsirroosi korral on võimalik erütromütsiini ja josamütsiini poolväärtusaeg oluliselt suureneda.

Soovimatud reaktsioonid

Makroliidid on üks ohutumaid ILA rühmi. HP on üldiselt haruldane.

Seedetrakt: valu või ebamugavustunne maos, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus (erütromütsiin põhjustab neid kõige sagedamini, prokineetiline toime, vähemalt kõik - spiramütsiin ja josamütsiin).

Maksa: transaminaaside aktiivsuse mööduv suurenemine, kolestaatiline hepatiit, mis võib ilmneda kollatõbi, palavikuna, üldise halbuse, nõrkuse, kõhuvalu, iivelduse, oksendamise (sageli erütromütsiini ja klaritromütsiiniga, väga harva spiramütsiini ja josamütsiiniga) korral.

KNS: peavalu, peapööritus, kuulmislangus (harva erütromütsiini või klaritromütsiini suurte annuste kasutamisel).

Süda: pikaajaline QT-intervall elektrokardiogrammil (harv).

Kohalikud reaktsioonid: flebiit ja tromboflebiit koos / sissejuhatusega, mis on põhjustatud kohalikust ärritavast toimest (makroliide ei saa sisestada kontsentreeritud kujul ja voolu, neid sisestatakse ainult aeglase infusiooni teel).

Allergilised reaktsioonid (lööve, urtikaaria jne) on väga harva esinevad.

Näidustused

VDP-infektsioonid: streptokokk-mandillofarüngiit, äge sinusiit, lastel CCA (asitromütsiin).

PDP-infektsioonid: kroonilise bronhiidi ägenemine, kogukonna poolt omandatud kopsupõletik (sh ebatüüpiline).

Difteeria (erütromütsiin kombinatsioonis difteeria-vastase seerumiga).

STI-d: klamüüdia, süüfilis (va neurosüüfilis), kancroid, veneraalne lümfogranuloom.

Raske akne (erütromütsiin, asitromütsiin).

Campylobacter gastroenteritis (erütromütsiin).

H. pylori eradikatsioon maohaavandis ja kaksteistsõrmiksoole haavandis (klaritromütsiin kombinatsioonis amoksitsilliini, metronidasooli ja antisekretoorse ravimiga).

M.avium'i põhjustatud mükobakterioosi ennetamine ja ravi AIDSi patsientidel (klaritromütsiin, asitromütsiin).

hüppeline köha vältimine patsientidel (erütromütsiin) kokku puutunud inimestel;

meningokokki kandjate (spiramütsiin) kanalisatsioon;

reumatismi ennetamine aastaringselt penitsilliini allergia (erütromütsiin) korral;

endokardiitide ennetamine hambaravis (asitromütsiin, klaritromütsiin);

soole dekontaminatsioon enne käärsoole operatsiooni (erütromütsiin kombinatsioonis kanamütsiiniga).

Vastunäidustused

Allergiline reaktsioon makroliididele.

Rasedus (klaritromütsiin, midekamitsiin, roksitromitsiin).

Imetamine (josamütsiin, klaritromütsiin, midekamitsiin, roksitromütsiin, spiramütsiin).

Hoiatused

Rasedus On tõendeid klaritromütsiini ebasoovitavast mõjust lootele. Roksitromütsiini ja midekamütsiini ohutust lootele puudutav teave ei ole kättesaadav, seega ei tohiks neid raseduse ajal määrata. Erütromütsiin, josamütsiin ja spiramütsiin ei avalda lootele negatiivset mõju ja neid võib manustada rasedatele naistele. Asitromütsiini kasutatakse raseduse ajal hädaolukorras.

Imetamine. Enamik makroliide tungivad rinnapiima (asitromütsiini andmed ei ole kättesaadavad). Rinnaga toitva lapse ohutusalane teave on kättesaadav ainult erütromütsiini kohta. Teiste makroliidide kasutamist rinnaga toitvatele naistele tuleks võimaluse korral vältida.

Pediaatria Klaritromütsiini ohutus alla 6 kuu vanustel lastel ei ole tõestatud. Roxitromütsiini poolväärtusaeg lastel võib tõusta kuni 20 tunnini.

Geriaatika Makroliidide kasutamisel eakatel ei ole piiranguid, kuid tuleb arvesse võtta võimalikke vanusega seotud muutusi maksafunktsioonis, samuti erütromütsiini kasutamisel suurenenud kuulmiskao riski.

Neerufunktsiooni kahjustus. Kui kreatiniini kliirens väheneb alla 30 ml / min, võib klaritromütsiini poolväärtusaeg tõusta 20 tunnini ja aktiivne metaboliit 40 tunnini. Roxitromütsiini poolväärtusaeg võib suureneda 15 tunnini, kreatiniini kliirens väheneb 10 ml / min. Sellistes olukordades võib osutuda vajalikuks nende makroliidide annustamisskeemi kohandamine.

Maksafunktsiooni häired. Raskete maksahaiguste korral tuleb makroliide kasutada ettevaatlikult, kuna poolväärtusaeg võib suureneda ja nende hepatotoksilisuse oht suureneb, eriti selliste ravimitega nagu erütromütsiin ja josamütsiin.

Südamehaigus. Kasutage ettevaatust QT-intervalli pikendamisel elektrokardiogrammile.

Ravimi koostoimed

Suurem osa makroliidide ravimite koostoimetest põhineb nende tsütokroom P-450 pärssimisel maksas. Vastavalt selle inhibeerimise raskusele võib makroliide jaotada järgmises järjekorras: klaritromütsiin> erütromütsiin> josamütsiin = midekamütsiin> roksitromütsiin> asitromütsiin> spiramütsiin. Makroliidid pärsivad ainevahetust ja suurendavad kaudsete antikoagulantide kontsentratsiooni veres, teofülliinis, karbamasepiinis, valproehappes, disopüramiidis, tormidevastastes ravimites, tsüklosporiinis, mis suurendab nendele ravimitele iseloomulikku HP arenemise riski ja võib vajada nende annustamisskeemi korrigeerimist. Makroliide (välja arvatud spiramütsiin) kombineerimine terfenadiini, astemisooli ja tsisapriidiga QT-intervalli pikenemisest tingitud raskete südamerütmihäirete riski tõttu ei ole soovitatav.

Makroliidid võivad suurendada digoksiini biosaadavust, kui seda manustatakse nõrgendades soolestiku mikrofloora inaktiveerimist.

Antatsiidid vähendavad makroliidide, eriti asitromütsiini imendumist seedetraktis.

Rifampitsiin suurendab makroliidide metabolismi maksas ja vähendab nende kontsentratsiooni veres.

Sarnase toimemehhanismi ja võimaliku konkurentsi tõttu ei tohi makroliide kombineerida linkosamiididega.

Erütromütsiin, eriti kui sissejuhatuses on / võib, võib suurendada alkoholi imendumist seedetraktis ja suurendada selle kontsentratsiooni veres.

Patsiendi teave

Enamik makroliide tuleb manustada 1 tund enne või 2 tundi pärast sööki ning ainult söögikordadest olenemata võib võtta ainult klaritromütsiini, spiramütsiini ja josamütsiini.

Erütromütsiini tuleb võtta koos täis klaasi veega.

Vedelad ravimvormid allaneelamiseks valmistavad ette ja võtavad vastavalt lisatud juhistele.

Jälgige rangelt raviskeemi ja ravirežiimi kogu ravikuuri vältel, ärge jätke annust vahele ja võtke seda regulaarselt. Kui te unustate annuse, võtke see nii kiiresti kui võimalik; Ärge võtke, kui on peaaegu aeg võtta järgmine annus; Ärge kahekordistage annust. Et taluda ravi kestust, eriti streptokokkide infektsioonide korral.

Ärge kasutage aegunud ravimeid.

Konsulteerige arstiga, kui mõne päeva jooksul ei esine paranemist või ilmnevad uued sümptomid.

Ärge võtke makroliide antatsiididega.

Ärge jooge alkoholi ravi ajal erütromütsiiniga.

Makroliidantibiootikumide loetelu: uusim vahend infektsioonide vastu võitlemiseks

Artiklis on toodud makroliidantibiootikumide loetelu, mille tutvustamine aitab patsiendil end enesekindlalt tunda, kui nad peavad neid võtma. See artikkel annab üldise kirjelduse makroliididest, loetleb selle ravimirühma peamised esindajad ning annab ka üldisi soovitusi antibiootikumide võtmiseks.

Macrolide ülevaade

Antibiootikumid on laia klassi sünteetilisi või looduslikke tooteid, mis võivad pärssida bakterite elutegevust inimkehas. Nende toimemehhanismi peamiseks eesmärgiks on just bakteriaalsete nakkuste hävitamine, kuid on olemas ka antibiootikume, mis on tõhusad seente, viiruste, helmintide ja isegi kasvajate vastu.

Antibiootikumide loetelu on väga lai. Ained on erineva struktuuri ja omadustega ning neil on ka mitu põlvkonda. Makroliidantibiootikumide avastamist peetakse üheks kõige uuemaks meditsiini vastu võitlemiseks bakteriaalsete infektsioonide vastu.

Makroliidid on kemikaalid, millel on enamikul juhtudel antibiootilised omadused. Makroliidide rühmal on keeruline tsükliline struktuur, mis on kinnitatud süsinikujääkidega polünoomne tsükkel.

Selles rühmas on uimastid laia toimespektriga - neil on valdavalt bakteriostaatiline toime grampositiivsetele koksi ja intratsellulaarsetele parasiitmikroorganismidele. Ravimite toimemehhanism selles rühmas on ribosomaalsete valkude sünteesi peatamine, mille tagajärjel kaotavad bakterid võime paljuneda ja hävivad inimese immuunsüsteemi looduslikud mehhanismid.

Makroliide peetakse uue põlvkonna antibiootikumideks. Eelistatav on nende kasutamine tüvede tundlikkuse alusel Makroliidantibiootikumidel on võrreldes teiste vahenditega mitmeid olulisi eeliseid:

  • laia toimespektriga, mis võimaldab kombineeritud infektsioonide korral kasutada ühte ravimit;
  • vähene toksilisus patsiendile, mille tõttu võib ravimit kasutada ka nõrgestatud patsientidel;
  • kõrge kontsentratsiooniga kudedes, mis võimaldab teil soovitud efekti saavutamiseks valida väiksema annuse.

Lisaks sellele annab asjaolu, et makroliidid on uue põlvkonna antibiootikumid, eelistatud see ravimirühm, sest enamik bakteritüvesid on nende vanade põlvkondade antibiootikumide kasutamise aastate jooksul vastu pidanud, samas kui makroliidid on enamikul juhtudel tõhusad.

Narkootikumide liigid ja nende tõhusus

Kõiki makroliide võib klassifitseerida erinevate märkide alusel. Kõigepealt on sellel ainete rühmal kolm põlvkonda ja ketoliidid eraldatakse nendest eraldi. Kõik need ravimirühmad erinevad keemilise struktuuri ja nende omaduste poolest.

Lisaks võib makroliididele määrata liigituse päritolu järgi. Eristage looduslikke ja sünteesitud koostisosi sisaldavaid ravimeid. Toimingu kestuse järgi eristage lühikese, keskmise ja pikaajalise toimega ravimeid.

Peamised makroliidide kontrolli sihtmärgid on grampositiivsed stafülokokid ja streptokokid. Kõige tavalisemad patogeenid, mille suhtes on ette nähtud makroliidantibiootikum, on mõned tuberkuloositüved, hüübiva köha, hemofiilne infektsioon, klamüüdiainfektsioon jne.

Ravimi täiendavad eelised, lisaks juba väljendatud, hõlmavad seedetrakti kõrvaltoimete puudumist. Nende ainete imendumine seedetraktist on üle 75%. Lisaks on makroliidantibiootikum võimeline osutama nakkusallikale, kandes sellele valgete vereliblede transportimise.

Teine fakt, mis on seotud makroliidirühma kasulikkusega, on pikk poolväärtusaeg, mis võimaldab pille pauside vahel pikka pausi. Koos hea imendumisega seedetraktist muudab see suulise võimaluse kasutada patsiendile kõige optimaalsemat ja mugavamat.

Vastunäidustused ja kõrvaltoimed

Kuna makroliidid on kõigi antibiootikumirühmade puhul kõige vähem toksilised, on neile väga vähe vastunäidustusi ja kõrvaltoimeid. Sagedased kõrvaltoimed, nagu kõhulahtisus, anafülaktilised reaktsioonid, valgustundlikkus ja närvisüsteemi negatiivne mõju, ei ole neile tüüpilised.

Kuid rasedad naised, samuti imetamise ajal emad ja alla 6 kuu vanused lapsed peaksid hoiduma ravimi võtmisest. Lisaks ei ole soovitatav kasutada ravimeid patsientidele, kellel on maksa- või neerupuudulikkus.

Üleannustamise ja ravimi kontrollimatu kasutamise korral võib tekkida toksiline toime, nagu peavalu, kuulmislangus, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus. Võib esineda selliseid nahareaktsioone nagu sügelus või urtikaaria.

Erütromütsiin

Erütromütsiin viitab looduslikest koostisosadest saadud preparaatidele. See on saadaval mitmesugustes ravimvormides: pulber süstimiseks, tabletid, rektaalne suposiit. Mõnel juhul on selle kasutamine lubatud isegi raseduse korral, kuid ravi peab olema arsti range järelevalve all. Erytromütsiini kasutamine vastsündinutel on ohtlik võib põhjustada seedetrakti häireid.

Roksitromütsiin

Roksitromütsiin on poolsünteetiline ravim, mis on valmistatud tablettidena. Sellel on suurem biosaadavuse protsent, mis ei sõltu söömisest seedetraktis. Lisaks sellele säilitab ravimi kontsentratsioon kudedes palju kauem, see on patsientide poolt paremini talutav ja tal ei ole koostoimeid teiste antibiootikumidega, mis võivad põhjustada toksilisi või allergilisi reaktsioone.

Klaritromütsiin

Nagu eelmine ravim, viitab see ka poolsünteetilistele antibiootikumidele. Seda võib kehasse viia nii suu kaudu kui ka süstimise teel. Ravimil on kõrge biosaadavus ja seda kasutatakse sageli võitluses ebatüüpiliste infektsioonide vastu. Ei kohaldata rasedate ja imetavate naiste, samuti vastsündinute ravile.

Klaritromütsiini kasutamine on väga lai - seda saab kasutada nii hingamisteede nakkuste raviks kui ka mao- ja soolehaavandite, naha abstsesside ja keebide ning klamüüdiainfektsiooni raviks. Võib esineda väga harva esinevaid kõrvaltoimeid, sealhulgas närvisüsteemi reaktsioonid - luupainajad, peavalu, pearinglus jne.

Asitromütsiin

Asitromütsiin viitab poolsünteetilistele asaliididele. Kõige tuntum ravimituru esindaja, vabastatakse selle ravimi alusel - Sumamed. Ravim on saadaval mitmesugustes ravimvormides - tabletid, siirupid, pulbrid, kapslid ja süstelahused.

Asitromütsiini peetakse paljude hingamisteede infektsioonide raviks optimaalseks, sest on kõrgem biosaadavus võrreldes näiteks erütromütsiiniga, sõltub vähemal määral söögist. Selle tööriista peamiseks eeliseks on see, et sellel on teatud immunomoduleeriv toime ja see on kaitsev toime isegi mõnda aega pärast ravi lõppu.

Spiramütsiin

Spiramütsiin eraldati looduslikest komponentidest (bakterikultuuri jäätmed). Seda kasutatakse laialdaselt otolarüngoloogia praktikas, sest efektiivne pneumoonia resistentsete vormide vastu. Lisaks on see efektiivne meningiidi, reuma, artriidi, kuseteede infektsioonide ravis.

Seda võib kasutada ka rasedate naiste raviks, kuid ravi ajal on imetamine parem lõpetada. Saadaval nii suukaudsete kui ka intravenoosseks infusiooniks mõeldud pulbrite kujul. Kõrvaltoimed ravimi kasutamise ajal registreeriti väga harva, kuid täheldatud nahalööbe, iivelduse, oksendamise seas.

Midekamütsiin (Macropen)

Just nagu tema eelkäija, on tegemist loodusliku päritoluga ainega. Nimetatakse võitlema hingamisteede nakkuste, naha infektsioonide, kuseteede ja seedetrakti vastu. Saadaval tablettide, valmis suspensioonide, samuti pulbrina nende valmistamiseks. Kasutatakse 2 kuu vanuste laste raviks, hästi imendunud, kiiresti ja pika aja jooksul saavutab efektiivse kontsentratsiooni.

Telitromütsiin

Telitromütsiin on ainus ketoliidide esindaja, mis on saadud poolsünteetilise meetodiga. See erineb oma keemilise struktuuri poolest kõigist teistest makroliididest. Ravimit kasutatakse ülemiste hingamisteede infektsioonide raviks - kopsupõletik, bronhiit, farüngiit, tonsilliit jne. Kuna ravimit uuritakse vähemal määral, ei ole seda alla 12-aastastele lastele, rasedatele ja imetavatele naistele ette nähtud.

Lisaks on telitromütsiin vastunäidustatud raske maksa-, neeru- ja südamehaigustega patsientidele, samuti patsientidele, kes kannatavad galaktoosi või laktaasi puudulikkuse talumatuse all.

Soovitused ravimite võtmiseks

Antibiootikumid on ravimite rühm, mis vajab selle kasutamist vastutustundlikult. Hoolimata sellest, et makroliidid on neist kõige ohutumad, võivad nad siiski kehale toksilist mõju avaldada, jättes tähelepanuta nende manustamist käsitlevad eeskirjad.

Antibiootikumide kasutamise peamine oht on bakterite kiire kohanemisvõime. Ravimite kontrollimatu tarbimine põhjustab resistentsete tüvede tekkimist, mis levivad kiiresti ühe patsiendi kehast kuni epideemia ulatuseni. Sellepärast on nii oluline, et antibiootikumi määraks professionaal.

Peale selle, olenemata sellest, kui suur on iga üksiku ravimi spektr, ei saa antibiootikum hõlmata kõiki võimalikke bakterite tüüpe. Seetõttu on enne ravimi võtmise alustamist vaja läbi viia testid konkreetse patogeeni tuvastamiseks. Vale antibiootikumide kasutamine ei ole mitte ainult mõttetu, vaid ka ohtlik.

Antibiootikumide võtmisel on oluline järgida ravimile lisatud juhiseid. Mõned ravimid on tundlikud toidu tarbimise järjepidevuse suhtes - see mõjutab seda, kuidas need imenduvad ja kogunevad organismis kontsentratsiooni, mis omakorda on nende tõhususe määrav tegur.

Samuti on oluline jälgida ravimi tarbimise kestust, mille määrab arst, lähtudes testidest ja nakkuse tõsidusest. Antibiootikumi ebapiisav kestus võib põhjustada superinfektsiooni teket, mida on palju raskem ravida ja mis võib moodustada uue ravimiresistentse tüve.

Antibiootikumid, isegi kõige ohutumad, avaldavad negatiivset mõju elimineerivatele organitele - maksa ja neerudele. Seetõttu on patsiendil ravi ajal parem toitumine.

On parem jätta toitumisest, punase liha, rasvase ja vürtsika toidust välja - need tooted kahjustavad limaskesta, häirivad ravimi imendumist ja täiendavad maksa. Loomulikult on ravi ajal keelatud alkoholi juua.

Seega on makroliidide rühm üks ohutumaid ja tõhusamaid vahendeid bakteriaalsete nakkuste tõrjeks, kuid see ei kõrvalda vastutust nende rakendamise eest nii arstilt kui patsiendilt.

Makroliidantibiootikumid: ravimite nimed ja toimed

Makroliidantibiootikumideks on ravimite rühm, mille struktuur põhineb 14 või 16-liikmelise makrotsüklilise laktoonitsüklil. Nad kuuluvad looduslikku päritolu polüketiididesse. Nende kasutamine aitab peatada kahjulike bakterite kasvu ja arengut.

Makroliidide toimemehhanism

Makroliidide rühm hõlmab asalide (15-liikmelisi aineid) ja ketoliide (14-liikmelisi ravimeid), nimelt immunosupressiivset takroliimust (23-liikmeline). Ravimite antimikroobne toime on seotud valgu sünteesi halvenemisega mikroobiraku ribosoomidel. Ravimite terapeutilistes annustes on bakteriostaatiline toime, kõrge kontsentratsiooniga bakteritsiidne toime on ilmnenud köha, difteeria, pneumokokkide põhjustajatel.

Makroliidid on efektiivsed grampositiivsete kookide vastu, omavad immunomoduleerivat ja põletikuvastast toimet.

Makroliide iseloomustab kõrge kontsentratsioon kudedes (kõrgem kui vereplasmas), rist-allergia puudumine beetalaktaamidega. Nad toimivad streptokokkidele, mükoplasmadele, stafülokokkidele, klamüüdiale, legionellale, kapmillobakteritele. Enterobakterid, pseudomonadid, atsetobakterid on ravimite suhtes resistentsed. Antibiootikumide kasutamise näidustused on järgmised:

  • tonsilliofarüngiit, äge sinusiit;
  • kroonilise bronhiidi ägenemine, kogukonnas omandatud atüüpiline kopsupõletik;
  • köha
  • klamüüdia, süüfilis;
  • periodontiit, periostiit.

Makroliide kasutatakse raske maksahaiguste korral ettevaatusega. Nende kasutamise vastunäidustused on kompositsiooni komponentide talumatus, rasedus, imetamine. Võimalikud kõrvaltoimed on toodud juhendis:

  • hepatiit, ikterus;
  • palavik, üldine halb enesetunne;
  • kuulmispuudulikkus;
  • tromboflebiit, flebiit;
  • allergiad, lööve, urtikaaria.

Klassifikatsioon

Mitmete makroliidide antibiootikumid jagatakse vastavalt tootmismeetodile looduslikuks ja sünteetiliseks vastavalt keemilisele struktuurile 14-, 15- ja 16-liikmeliseks, põlvkondade kaupa esimese, teise ja kolmanda, vastavalt nende tegevuse kestusele, kiireks ja pikemaajaliseks. Põhiline klassifikatsioon:

Makroliidantibiootikumide ohutus: kriitiline analüüs

Avaldatud ajakirjas:
"KLIINILINE MEDITSIIN", 2012, № 3, lk. 23-30

A.I. Sinopalnikov 1, I.V. Andreeva 2, O.U. Stetsyuk 2
1 Vene Meditsiiniakadeemia kraadiõppes Moskvas; 2 Venemaa Föderatsiooni tervishoiu- ja sotsiaalarengu ministeeriumi antimikroobse ravi uurimisinstituut

Makroliidide antibiootikumide ohutus: kriitiline analüüs

A.I.Sinopal'nikov, I.VAndreeva, O.U.Stetsuyk
Vene Meditsiiniakadeemia kraadiõppes; Smolenski Riiklik Meditsiiniakadeemia antimikroobse ravi uurimisinstituut

Makroliidantibiootikumid on üks ohutumaid mikroobivastaste ainete rühmi ja patsiendid taluvad seda hästi. Makroliidide kasutamisel ei esinenud hematogeneetilisi ja nefrotoksilisi juhtumeid, kondro- ja artropaatiate teket, toksilist toimet kesknärvisüsteemile, fotosensibiliseerimist ja mitut soovimatut ravimreaktsiooni, mis on iseloomulikud teistele antimikroobsete ravimite klassidele, eriti anafülaktilistele reaktsioonidele, rasketele toksilistele allergilistele sündroomidele ja antibiootikumidele. seotud kõhulahtisus, äärmiselt harv. Käesolevas ülevaates kirjeldatud makroliidide soovimatud meditsiinilised reaktsioonid on enamikul juhtudel muutused erinevate elundite ja süsteemide funktsioonis, on pöörduvad ja peatuvad pärast makroliididega ravi lõppu. Soodne ohutusprofiil võimaldab määrata makroliide erinevate infektsioonide raviks ambulatoorsetes ja statsionaarsetes patsientides, kaasa arvatud lapsed, rasedad naised, eakad patsiendid ja kaasuva haigusega patsiendid.

Võtmesõnad: makroliidantibiootikumid, soovimatud ravimi reaktsioonid, taluvus.

Makroliidantibiootikumid on kõige ohutum rühma mikroobivastaseid ravimeid, mida patsiendid hästi talutavad. Neil ei ole hemato-, nefro- või tserebrotoksilist toimet, nad ei põhjusta kondroo- või artropaatiat ega mõjuta fotosensibiliseerivat süsteemi. Teised antibiootikumide liigid, nagu anafülaktilised reaktsioonid, rasked toksikoallergilised sündroomid ja kõhulahtisus. Käesolevas ülevaates kirjeldatud makroliidide kõige ebasoodsamad mõjud on ravi lõpetamise tulemused. Rasedate naiste puhul on see rusikareegel.

Võtmesõnad: makroliidantibiootikumid, kõrvaltoimed, taluvus

Kliinilises praktikas kasutatakse laialdaselt rohkem kui 50 aastat makroliidantibiootikume. Selle klassi esimene esindaja, erütromütsiin, avastati juba 1952. aastal, kuid isegi tänapäeval ei kaota makroliidid oma tähtsust nakkushaiguste ravis. Selle põhjuseks on ühelt poolt makroliidide jätkuv kõrge efektiivsus tavapäraste kogukondlike bakteriaalsete infektsioonide ravis. Teisest küljest on makroliidid üks ohutumaid antimikroobsete ravimite rühmi, mis on arstidele kättesaadavad, ning seda kinnitavad arvukad kliinilised uuringud ja paljude aastate kogemused selle AMP grupi kasutamisel kliinilises praktikas [1].

Makroliidide klassifikatsioon ja üksikute rühmade omadused

Vastavalt keemilisele struktuurile jagatakse makroliidid 14, 15 ja 16-liikmeliseks ning vastavalt valmistamismeetodile jagatakse need looduslikeks ja poolsünteetilisteks (tabel 1). Makroliidide klassifitseerimise teadmised on olulised mitte ainult antimikroobse ravi valdkonna spetsialistidele, vaid ka praktikutele, kuna mitmed makroliidide ohutusega seotud tunnused, nagu farmakokineetilised parameetrid, võimalikud ravimite koostoimed, soovimatute ravimireaktsioonide risk (HLR), teatud määral molekuli keemilise struktuuri tõttu. Näiteks 14-liikmelistel makroliididel (eriti erütromütsiinil) on stimuleeriv toime seedetrakti (GIT) liikuvusele, mis võib põhjustada düspeptilisi häireid, 15- ja 16-liikmelistes ravimites on see toime palju vähem väljendunud.

Tabel 1. Makroliidide klassifikatsioon

NLR, mis tuleneb makroliidide kasutamisest, on enamikul juhtudest erinevate organite ja süsteemide funktsionaalsed muutused ravi taustal, mis on pöörduvad ja lõpetavad pärast makroliididega ravi lõppu (tabel 2) [2].

Tabel 2. Peamised NLRid ja mõju erinevatele elunditele ja süsteemidele, mida täheldati makroliidide kasutamisel inimestel [2, muudetud].

Makroliidide kasutamise taustal on pöördumatud anatoomilised ja funktsionaalsed muutused, st tõelise toksilisuse ilmingud, väga haruldased [2].

Tuleb märkida, et erinevate makroliidide kasutamisest tulenevad NLRi sagedused ja struktuurid erinevad märkimisväärselt: NLRi sagedus sõltub kasutatavast ravimist 2-17% ja sõltub tavaliselt otseselt makroliidiannusest [2].

Allergilised reaktsioonid

Uuringu tulemused näitavad, et makroliidid on vähemalt anafülaktogeenne antibiootikumirühm [3, 4]. Tuleb märkida, et makroliidide kasutamisel tekivad allergilised reaktsioonid väga harva [5]. Seega, vastavalt ulatuslikule uuringule, milles osales 1893 patsienti, oli AMP ravis allergiliste reaktsioonide esinemissagedus maksimaalne penitsilliiniga (15,6%) ja sulfoonamiididega (7,3%) [6]. Eritromütsiin, klaritromütsiin, asitromütsiin põhjustas allergilisi reaktsioone vastavalt 2, 0,3% ja 0,1% patsientidest. Allergilised reaktsioonid makroliididele avalduvad tavaliselt urtikaaria ja makulopapulaarse eksantemina [5]. Kirjeldatud on erütromütsiini kasutamisega seotud anafülaksia üksikjuhtumeid [7]. Puuduvad andmed mitmete makroliidide suhtes esineva rist-allergia kohta.

Seedetrakti häired

Seedetrakti häired (kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja / või kõhulahtisus) on makroliidide kasutamisel kõige sagedasemad kõrvaltoimed [1]. Makroliidide kasutamisel esinevad düspeptilised häired on seotud motiliini retseptorite aktiveerumisest tingitud soole motoorika stimuleerimisega, mis esineb erütromütsiini kasutamisel märkimisväärsel hulgal patsientidel [8]. "Uued" makroliidid, nagu asitromütsiin ja klaritromütsiin, on iseloomustatud oluliselt parema talutavusega, mis on seotud vähem väljendunud prokineetilise toimega [9, 10].

Hiljutised asitromütsiini uuringud kogukondliku pneumooniaga patsientidel näitasid, et kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid kõhulahtisus ja kõhuvalu / ebamugavustunne [11-13]. Klaritromütsiini kasutamine gastrointestinaalse trakti kopsupõletikuga patsientidel näitas kõige sagedamini oksendamist, kõhuvalu, kõhulahtisust ja maitsetundlikkust [14-17]. Üldiselt on asitromütsiini ja klaritromütsiini manustamisel peamised NLR-i poolt seedetrakti rikkumised, kuid need on palju vähem levinud kui erütromütsiiniga [18-20].

Seega on kõhulahtisus väga sageli kaebus makroliidiravi ajal, kuid tavaliselt ei ole see patsiendile ohtlik. Enamiku BPA kasutamisel on kirjeldatud tõelise antibiootikumidega seotud kõhulahtisuse (Clostridium difficile-seotud koliidi) esinemist, mis on tõsine antibiootikumravi komplikatsioon, kuid on kindlaks tehtud, et see seisund esineb sageli inhibiitoriga kaitstud aminopenitsilliinide, tsefalosporiinide, linkosamiidide ja fluorokinoloonide kasutamisel [21]. Makroliidid kui sellised NLRid põhjustavad palju vähem.

Erütromütsiini süstemaatiline manustamine väikelastele võib viia vastsündinu makroliidide - pylorilise stenoosi suhtes spetsiifilise NLRi tekkeni [22-24]. Kõige suuremat pyloric stenoosi riski täheldatakse erütromütsiini kasutamisel esimese 2 elunädala jooksul täiskasvanutel või lähiajal ja enam kui 14 päeva jooksul [24]. Kirjandus sisaldab ainsa aruande pyloric stenoosi tekkimise kohta, mis nõudis kirurgilist sekkumist kahel enneaegsel imikul, kes olid 7 nädala vanused kolmikutelt, kes said 5 päeva päevas asitromütsiini Bordetella pertussis'e põhjustatud nakkuse raviks [25]. Vastavalt uuringule, mis käsitleb asitromütsiini efektiivsust ravivastase kemoprofülaktika raviks 58 vastsündinutel, kes said asitromütsiini, ei teatatud pyloric stenoosist [26].

Kardiotoksilisus

Ravimite (ravimite) kardiotoksilisuse üheks kõige tõsisemaks ilminguks on QT-intervalli pikenemine ja arütmiate teke (näiteks pirouette ventrikulaarne tahhükardia (torsade de pointes). Need HPL-id võivad areneda mitte ainult kardioloogiliste ravimite (eriti mõnede antiarütmikumide ja β) kasutamise taustal. -blokeerijad), vaid ka teiste rühmade ravimite, eriti antibiootikumidega ravimisel [27].

AMP-de seas põhjustavad QT-intervalli pikenemine ja arütmiate teke kõige sagedamini fluorokinoloneid, makroliide (erütromütsiini) ja seenevastaseid ravimeid (eriti flukonasooli ja vorikonasooli) [28]. Vastavalt kahjulike sündmuste aruandlussüsteemile (AERS) registreeriti toidu- ja ravimiamet (FDA) viieaastaseks ajavahemikuks (jaanuarist 2004 kuni detsembrini 2008). 374 juhtumit piruettide ventrikulaarse tahhükardia tekkeks ABP kasutamise ajal, kõige sagedamini registreeriti selliseid juhtumeid levofloksatsiini (55), flukonasooli (47), moksifloksatsiini (37) ja vorikonasooli (17) kasutamisel. Tuleb märkida, et taustal võib tekkida piruettide ventrikulaarne tahhükardia võtma Kõige sagedamini esineb QT-intervalli pikenemine fluorokinoloonide, erütromütsiini ja klaritromütsiini kasutamisel [29].

Aastatel 1970–1996 registreeriti FD A-ga 346 erütromütsiini kasutamisega seotud südame rütmihäiret, millest 49 juhtus põhjustas eluohtlikke arütmiaid (ventrikulaarne tahhükardia, pirouette ventrikulaarne tahhükardia, vatsakese libisemine) ja / või surmaga lõppenud tulemusi [27].. Rottidega läbiviidud katsetes leiti erütromütsiini ja klaritromütsiini kõige vähem aritmogeenne potentsiaal vähemal määral asitromütsiinis ja roksitromütsiinis [30].

2010. aastal avaldati metaanalüüsi tulemused, milles analüüsiti 48 artiklit, mis sisaldasid andmeid makroliidide kardiotoksilisuse kohta (18 kliinilist uuringut ja 40 vaatluskirjeldust) [31]. Kõigist kardiotoksilisuse juhtudest kasutati 25 juhul makroliide monoteraapiana ja 23 juhul koos teiste ravimitega. Analüüsitud andmete põhjal selgus, et kõigi makroliidide puhul on erütromütsiin kõige suurem QT-intervalli pikenemise ja piruettide ventrikulaarse tahhükardia tekkimise risk (21/48 juhtu), millele järgneb klaritromütsiin (12/48) ja asitromipiin (6/48). Karditoksiliste reaktsioonide tekke riskitegurid makroliidide kasutamisel olid vanadus, suured annused, ravimi uuesti nimetamine, kaasnevate kardiovaskulaarsete haiguste olemasolu ja teiste QT-intervalli pikendavate ravimite kombineeritud kasutamine [31].

Nagu asitromütsiini puhul, võib selle kasutamine samuti potentsiaalselt põhjustada QT-intervalli pikenemist ja arütmiate teket, kuid selliste komplikatsioonide risk asitromütsiinravi korral on väiksem kui teiste makroliidide (erütromütsiin ja klaritromütsiin), fluorokinoloonide ja mitmete teiste ravimitega.

Prospektiivses uuringus uuriti asitromütsiini mõju QT-intervalli pikenemisele 47 patsiendil vanuses 19 kuni 77 aastat [32]. Azithromipine määrati migrantide erüteemi raviks 5 päeva jooksul (ravimi koguannus 3 g). Patsiendid olid enne haiguse teket praktiliselt terved ega saanud samaaegset ravi asitromütsiiniga. Kõigil uuringuosalistel tehti enne ravi ja 7 ja 14 päeva pärast asitromütsiinravi alustamist elektrokardiograafiline uuring. Kokku analüüsiti 141 EKG-d. Võrreldes algandmetega põhjustas asitromipiin minimaalset QT-intervalli pikenemist - 6–13 ms 7–14 päeva pärast asitromütsiini kasutamise algust (keskmine baasjoone oli 406 ms). Mõnel patsiendil täheldati enne ravi algust QT-intervalli pikenemine (ülempiir üle normi ülemise piiri, mis ületab 440 ms), mis püsis pärast ravi, kuid mitte ühelgi patsiendil (nii enne kui ka enne ravi QT-ga) tekkisid arütmiad [32].

Seega näitas see uuring, et asitromütsiini standardkursuse kasutamine võib QT-intervalli veidi suurendada ilma kliiniliste tagajärgedeta. USA meditsiiniraamatukogu MEDLINE andmebaasis on kokku 6 aritmia juhtude tekkimise monoteraapia juhtude kohta [33–37], millest 9-kuulisel lapsel esines pärast ravimi üleannustamist 33 eluohtlikku bradüarütmiat (ekslik manustamine annuses 50 mg päevas). kg) [38].

Tuleb meeles pidada, et peaaegu kõik AMP kasutamisega seotud QT-intervalli pikenemise juhtumid ilmnesid mitme riskifaktoriga patsientidel (ravimite koostoimed teiste ravimitega, mis pikendavad QT-intervalli, naiste sugu, vanadus, kaasnev südamehaigus, geneetiline eelsoodumus ja elektrolüütide häired). [29]. Selleks, et vältida kardiotoksilisuse teket riskiteguritega patsientidel, soovitatakse makroliidide annustamisel hoolikalt ravimi annuse varajast kohandamist, EKG jälgimist (mõnel juhul isegi päevas) ja makroliidide koosmanustamist teiste ravimitega. QT-intervall [31].

Hüpotonilised reaktsioonid

On tõestatud, et klaritromütsiinil ja erütromütsiinil on võime tugevdada antihüpertensiivsete ravimite toimet kaltsiumikanali blokaatorite rühmalt, inhibeerides CYP3A4-P-450 isoensüümi [39-40]. Sellega seoses on väga oluline probleem arteriaalse hüpotensiooni või šoki riski määramiseks, kui on vaja täiendavat haiglaravi samaaegselt kaltsiumikanali blokaatorite ja makroliidide määramisega.

Populatsiooni rühma ristlõikeuuringu käigus, mis viidi läbi 1. aprillist 1994 kuni 31. märtsini 2009, analüüsiti 66-aastaste ja vanemate patsientide vaatlustulemusi, kes said kaltsiumikanali blokaatorite rühma ja kes vajasid kliiniliselt olulise hüpotensiooni ravi. või šokk haiglas [41]. Iga makroliidantibiootikumi (erütromütsiin, klaritromütsiin või asitromütsiin, näidates ravi kestust) puhul määrasid teadlased arteriaalse hüpotensiooni või šoki riski, kui seda kasutatakse koos kaltsiumikanali blokaatoriga.

7100 patsiendist, kes said haiglaravi arteriaalse hüpotensiooni tõttu, tekkisid kaltsiumikanali blokaatorid, 176 inimest said ka makroliide. Erütromütsiini kasutavatel patsientidel täheldati kõige sagedamini arteriaalse hüpotensiooni tekkimist (koefitsient - OR 5,8, 95% usaldusvahemik - DI 2,3-15,0). Harvemini täheldati klaritromütsiini kasutavatel patsientidel hüpotensiooni (OR 3,75% CI 2,3-6,1). Asitromütsiini manustamine, mis ei ole võimeline inhibeerima tsütokroom P-450, manustatuna koos kaltsiumikanali blokaatoriga, ei kaasnenud arteriaalse hüpotensiooni suurenenud riskiga (OR 1,5, 95% CI 0,8-2,8).

Seega võib vanema vanuserühma patsientidel kasutada kaltsiumikanali blokaatoreid koos erütromütsiiniga või klaritromütsiiniga, mis võib suurendada hüpotensiooni või šoki tekkimise riski, kui on vaja täiendavat statsionaarset ravi. Sellega seoses tuleb juhul, kui makroliidide väljakirjutamiseks nõutakse pidevalt kaltsiumikanali blokaatoreid, eelistama asitromütsiini [31].

Hepatotoksilisus

Makroliide võib klassifitseerida ohututeks ravimiteks, kuna nende hepatotoksiline potentsiaal, mis väljendub peamiselt kolestaatilise hepatiidi arengus, on hinnanguliselt 3,6 juhtu 100 tuhande patsiendi kohta. Oma hepatotoksilisus, samuti valdav enamus teiste rühmade ravimitest, on enam-vähem iseloomulik kõigile makroliididele, mistõttu nende kasutamine suurte annuste ja / või pikaajalise kasutamise korral võib olla seotud maksatalitluse riskiga [42]. Sõltuvalt võimest interakteeruda CYP3A4-ga, võib kõik makroliidid jagada kolme rühma [43]:

  • tugevad CYP3A4 inhibiitorid (oleandomütsiin, erütromütsiin ja klaritromütsiin);
  • ravimid, millel on nõrgem toime CYP3A4-le (midekamütsiin, josamütsiin ja roksitromütsiin);
  • makroliidid, mis ei mõjuta CYP3A4 toimet (asitromütsiin, spiramütsiin ja diritromütsiin).

Esimese rühma ravimid metaboliseeruvad maksas CYP3A4 ensüümi osalusel, moodustades tsütokroom P-450-ga seonduvaid reaktiivseid nitrosoalkaani vorme. Kompleksse metaboliidi - ensüümi aktiivse keskuse - moodustumine põhjustab tsütokroom P-450 aktiivsuse pöördumatut pärssimist. Teise rühma preparaadid moodustavad vähemal määral komplekse, samas kui kolmas rühm ei moodusta üldse tsütokroom P-450-ga komplekse. Reaktiivsete metaboliitide ja ravimite koostoime tekke tõttu on hepatotoksilise toime risk kõige kõrgem erütromütsiini puhul ja asitromütsiini, spiramütsiini ja diritromütsiini puhul äärmiselt väike [42].

Erinevatel erütromütsiini estritel on erinevad hepatotoksilisuse astmed. Erütromütsiini etüülsuktsinaat mõjutab maksafunktsiooni kõige rohkem, seejärel järgneb estolaat -> stearaat -> propionaat kahanevas järjekorras [44, 45]. Uuringute kohaselt täheldati maksaensüümide aktiivsuse suurenemist 15% patsientidest, kes said erütromütsiini rohkem kui 2 nädalat, ja hepatiiti, 2% [46, 47]. Maailma Terviseorganisatsiooni ravimiohutuse järelevalve andmebaasi NLRi spontaansete teadete analüüs näitas, et erütromütsiin koos tseftriaksooni ja minotsükliiniga kuulub 15 ravimini, mis on kõige sagedamini seotud hepatotoksiliste reaktsioonidega lastel ja alla 18-aastastel noorukitel [48]. Maksaprobleemide tekke sagedus erütromütsiini kasutamisel on 3,6 juhtu 100 tuhande retsepti kohta [44, 49]. Erütromütsiini põhjustatud TPT prognoos on üldiselt soodne ja surmaga lõppenud juhtumid on äärmiselt haruldased [50, 51].

Klaritromütsiini hepatotoksilisuse kohta on vähem andmeid, kuid avaldatud tähelepanekud näitavad, et tal on sarnane hepatotoksilisuse profiil erütromütsiini suhtes ja tundub olevat seotud sarnase riskiga LPP tekkimisel [52, 53]. Eriti Ühendkuningriigis asuvas populatsiooniuuringus oli klaritromütsiini kasutavate hepatotoksiliste reaktsioonide tekkimise võimaluste korrigeeritud suhe isegi veidi kõrgem kui erütromütsiini puhul - 6,1 versus 5,3 [54]. Hepatotoksiliste reaktsioonide tekkimise sageduse arvutamisel klaritromütsiini kasutamisel oli see arv 3,8 per 100 tuhat retsepti (erütromütsiini puhul - 3,6 inimese kohta 100 tuhande kohta) [44]. Kirjanduses kirjeldatakse üksikuid fulminantse maksapuudulikkuse juhtumeid, sealhulgas surmaga lõppevaid tulemusi [52, 53, 55, 56], samuti 59-aastasel kroonilise neerupuudulikkusega patsiendil, kes on saanud lühikese ravikuuriga, progresseeruva kolestaatilise maksakahjustuse põhjustatud surmajuhtumid. klaritromütsiin (1 g päevas 3 päeva jooksul) [57]. Kuna klaritromütsiin, nagu erütromütsiin, on CYP3A4 inhibiitor, võib hepatotoksiliste reaktsioonide tekkimise oht ravimite koostoime ja kaasnevate maksahaiguste tõttu oluliselt suureneda [56].

Teine hästi uuritud makroliid on ohutuse seisukohalt asitromütsiin. Asitromütsiin on maailma enim kirjutatud AMP; seega, vastavalt IMS Healthile, ainuüksi Ameerika Ühendriikides kirjutati 2009. aastal välja 53,8 miljonit asitromütsiini ettekirjutust ja retseptide arvu järgi oli see ravim kõigi 5. narkootikumide hulgas [58].

Oma keemilise struktuuri tõttu on asitromütsiin asaliid (15-liikmeline makroliid) ja tal on mitmeid eeliseid teiste makroliididega võrreldes, sealhulgas võimaliku hepatotoksilisuse osas. Lisaks ebaolulisele ainevahetusele ja ravimite koostoimete vähesele riskile on see seotud asitromütsiini oluliselt madalama vahetuskursi (kumulatiivse) annusega võrreldes teiste makroliididega, sest annuse suurendamine suurendab hepatotoksilisuse ilmingute riski (tabel 3) [59].

Tabel 3. Erinevate makroliidide annused täiskasvanute hingamisteede infektsioonide ravis

Asitromütsiini hepatotoksilisuse vähest potentsiaali kinnitavad farmakodepidemioloogiliste uuringute tulemused. S. Y. Changi ja T. Schiano [60] ülevaateartiklil on esitatud andmed prospektiivsetest ja retrospektiivsetest uuringutest, mis on pühendatud uimastite hepatotoksilisuse uuringule, kui neid kasutatakse üldarstipraksises. Ükski uuring ei näidanud ühtegi asitromütsiini poolt põhjustatud maksakahjustust. Ameerika Riikliku Meditsiinilise Raamatukogu MEDLINE andmebaasis otsingu käigus leiti 4 väljaannet, milles kirjeldati pöörduva intrahepaatilise kolestaasi juhtumeid, kui asitromütsiini kasutasid täiskasvanud patsiendid, kellest enamikul oli täiendavaid riskitegureid (tabel 4) [61-64]. Lastel on kirjeldatud ainult maksaensüümide asümptomaatilise tõusu juhtumeid [65].

Tabel 4. Andmed asitromütsiini kasutamise taustal maksakahjustuste kohta

AERS FDA süsteemi andmebaasis, mis saab narkootikumide tootjate, meditsiinitöötajate ja ravimitöötajate NLRi aruandeid ning asitromütsiini saanud patsiendid ajavahemikuks 1. novembrist 1991 kuni 19. juulini 2000, on 24 ravimit põhjustatud maksa kahjustust. (19 täiskasvanutel ja 5 lastel), millest 5 korral kasutati asitromütsiini koos potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimitega (paratsetamool või muud mittesteroidsed põletikuvastased ravimid) [66]. Selle perioodi jooksul ületas asitromütsiini ametikohtade arv 200 miljonit, mistõttu raskete hepatotoksiliste reaktsioonide esinemissagedus oli alla 0,01 juhtu 100 tuhande ametniku kohta või vähem kui 1 juhtum 10 miljoni kohta.

WHO andmebaasis (VigiBase) ei ole asitromütsiini saanud lastel ja noorukitel tõsiseid TPT-d (48). Tuleb märkida, et selle aluse analüüs näitas ainult 2 makroliidi, mille kasutamine oli seotud hepatotoksilisusega alla 18-aastastel isikutel, erütromütsiin ja josamütsiin.

FDA 1 veebisait sisaldab dokumenti, mis on pühendatud turustamisjärgsel perioodil registreeritud kõrvaltoimete analüüsile, mis ilmnes, kui asitromütsiini kasutati lastel ja noorukitel vastavalt AERSi andmetele. Ajavahemikul 10. juunist 2005 kuni 30. septembrini 2009 sai AERS 3 juhtumit tõsise RÜ korral lastel, kes said asitromütsiini, millest üks nõudis maksa siirdamist, kuid ei olnud võimalik tõestada põhjuslikku seost ravimi võtmisega. üks neist, kuna kõigil patsientidel oli teisi tegureid, mis võisid olla TPT põhjuseks, kaasa arvatud krooniline südamepuudulikkus, teiste hepatotoksilise toimega ravimite kasutamine ja äge viiruslik hepatiit.
1 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryKomiteed/KomiteedMeetingMa-terials/PediatricAdvisoryCommittee/UCM204775.pdf

Teised makroliidid on nende harva kasutamise tõttu vähem uuritud, kuid nende kasutamine kirjeldab ka TP-d, sealhulgas tõsiseid [67-73]. Seega on teada, et josamütsiini [69-71] kasutamise ajal esinesid kolestaasi ja kolestaatilise hepatiidi tekkimise juhtumid, ülitundlikkusreaktsioonina ägeda hepatiidi juhtumid ja midekamütsiini kasutamisel kolestaatiline hepatiit [67, 68], samuti kolestaatilise hepatiidi juhtum [72] ja 4 mõõduka raskuse ja raskekujulise maksakahjustuse juhtumit, mida kasutati kombinatsioonis spiramütsiin + metronidasoolist, mida kasutatakse periodontaalse infektsiooni raviks ja ennetamiseks (koos 2 juhtumiga) nad peatati iseseisvalt, ühele patsiendile määrati ravi glükokortikoididega ja teine ​​patsient vajas maksasiirdamist massiivse maksa nekroosi tekke tõttu [73].

Kesknärvisüsteemi rikkumised

AMP ametisse nimetamisel peaks ambulatoorne praktika olema teadlik antibiootikumide poolt põhjustatud vaimsete häirete tekkimise võimalusest. MEDLINE, WHO ja FDA (USA) andmetel avaldati 2002. aastal AMP kasutamise ajal ühine analüüs psüühikahäirete kohta (maania). 21 avaldatud tähelepaneku seas olid 13 seotud isoniasiidravi, 6 klaritromütsiiniga ja 1 juhul erütromütsiin ja amoksitsilliin. Maailma Terviseorganisatsiooni andmetel esines 82-st juhtumist 23 (27,6%) klaritromütsiinravi ajal, 12 (14,4%) tsiprofloksatsiiniga ja 10 (12%) ofloksatsiiniga. 15-st episoodist teatati ravi ajal cotrimoxazole, metronidasooli ja erütromütsiiniga. FDA kohaselt täheldati neuropsühhiaatrilisi häireid kõige sagedamini klaritromütsiini manustamisega [74]. Pärast 2002. aastat ilmnesid klaritromütsiinravi ajal tekkivad psüühikahäired ka lastel ja täiskasvanutel [75-80]. Tänaseks ei ole MEDLINE-ravi ajal asitromütsiinravi ajal teatatud vaimsetest häiretest.

Makroliidide ohutusprofiili sõltuvus ravikuuri kestusest ja ravimi annusest

Makroliidiravi lühikursuste taluvus

Asitromütsiini kasutamist täiskasvanutel ühenduses omandatud infektsioonide ravis standardkursusel 1,5 g (500 mg päevas kolmel järjestikusel päeval) iseloomustab hea talutavus [81]. Vaatlustulemuste hindamisel 3229 patsienti, kellest 1616 said asitromütsiini ja 1613 - standardravimid referentsravimitega (amoksitsilliin, amoksitsilliin / klavulanaat, tsefakloor, klaritromütsiin või roksitromütsiin), oli HLR esinemissagedus asitromütsiini rühmas 10,3% ja võrdlusravimite rühm.

NLR keskmine kestus seedetraktist ning kõhulahtisuse keskmine kestus oli asitromütsiini rühmas teiste antibiootikumidega võrreldes statistiliselt oluliselt lühem (5,5 päeva versus 6,0 päeva, p = 0,0007, 3,4 päeva versus 7,0 päeva). päev, vastavalt p = 0,003). Samuti oli asitromütsiini kasutamise taustal märkimisväärselt väiksem arv patsiente, kes pidid lõpetama ravi AMP-ga HLR arengu tõttu (6 vs 34, p = 0,0001) [81].

Täiskasvanutel läbi viidud rahvusvaheliste kliiniliste uuringute I, II ja III faasis oli 3768 patsiendil iiveldust (3,8%), kõhulahtisust (3%), kõhuvalu (1,9%) ja peavalu. valu (1,7%) [20].

Roksitromütsiin on üldiselt hästi talutav. 17 multitsentrilise võrdleva ja mitte-võrdleva uuringu kohaselt täheldati AMP-ga seotud võimalikke kõrvaltoimeid 120-st (4,1%) 2917 patsiendist, kes said standardannuse roksitromütsiini 150 mg kaks korda päevas [82]. 9 topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus võrreldi roksitromütsiini doksütsükliini, erütromütsiini estolaadi, limetsükliini ja tsefradiiniga. Roksitromütsiini talutavus oli oluliselt parem kui doksitsiliini (4 uuringut) ja erütromütsiini etüülsuktsinaadi talutavust (1 uuring) [82].

Tuleb märkida, et NLR sagedus seedetraktist asitromütsiini kasutamise taustal on madalam kui teiste makroliididega [1]. Lühikese ravirežiimi kasutamine tähendab, et asitromütsiini toime soole liikumisele on lühem kui teiste makroliidide kasutamisel. Ka kliinilised kogemused näitavad, et sellised kõrvaltoimed lakkavad kiiresti pärast ravimite ärajätmist (tavaliselt 24 tunni jooksul) [1].

Makroliidiravi pikkade kursuste taluvus

Randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud uuringus asitromütsiini pikaajalise kasutamise efektiivsuse kohta annuses 1,2 mg üks kord nädalas, et vältida AIDS-i nakatumist HIV-infektsiooniga patsientidel, saadi andmed ravimi ohutuse kohta [83]. Asitromütsiini ravi keskmine kestus oli 400 päeva, platseebo - 340 päeva. Uuringu jooksul täheldati NLR-i kõige sagedamini seedetrakti patsientidel. Seega tühistati 78,9% asitromütsiini rühma patsientidest (n = 90) vähemalt üks seedetraktist põhjustatud kõrvaltoime, mida peeti seotuks raviravimiga (n = 90) ja platseeborühmas 27,5% patsientidest (n = 91).. Asitromütsiini rühmas täheldati vähemalt kord kogu raviperioodi jooksul kõhulahtisust 52,2% patsientidest, iiveldust 32,2% ja kõhuvalu 26,7% -l, kuid enamik HLR-i olid kerged või mõõdukad. toimus ainult ravimi võtmise päeval, taluti rahuldavalt ja ei põhjustanud ravi enneaegset lõpetamist. Asitromütsiini rühmas eemaldati uuringust 7 (8,2%) ja platseeborühma 2 (2,3%) patsiendid NLR arengu tõttu (p = 0,14); samal ajal oli patsiendi ravi keskmine kestus kuni eliminatsioonini 112 päeva asitromütsiini rühmas [83]. Laboratoorsete parameetrite muutusi, eriti aspartaadi aminotransferaasi taseme 5-kordset suurenemist, täheldati 4,8% asitromütsiini rühma patsientidest ja 2,4% platseeborühma ja alaniinaminotransferaasi patsientidest vastavalt 5% ja 0% patsientidest. Uuringu käigus registreeriti asitromütsiini rühmas 3 kuulmiskaotust ja platseeborühmas 4; samal ajal esines ühel asitromütsiini rühma patsiendil ja 4 patsiendil platseeborühmas objektiivseid kuulmiskahjustuse tunnuseid binauraalse audiomeetria ajal [83].

Andmed asitromütsiini soodsa ohutusprofiili kohta kinnitati metaanalüüsiga, mis käsitles tsüstilise fibroosiga patsientide pikaajalise (6-kuulise) kasutamise hindamist (kõrvaltoimed olid haruldased, kuigi asitromütsiini kasutamine suurte annustega 1 kord nädalas NLR gastrointestinaaltrakti küljest) sagedamini [84] ja raske kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidel, kellel esineb sagedasi ägenemisi (asitromütsiini kasutati annuses 500 mg 3 korda nädalas 12 kuu jooksul) kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid käigus täheldatud ravi [85].

722 klaritromütsiini saanud patsiendi vaatlustulemuste analüüs näitas, et seedetrakti kõrvaltoimed põhjustasid ravi lõpetamise 21 patsiendil (2,9%) [86]. Järgnevad platseebokontrollitud uuringu tulemused näitasid, et klaritromütsiini profülaktiline kasutamine võrreldes platseeboga oli seotud maitsehäirete veidi suurema esinemissagedusega [87].

Makroliidide suurte annuste taluvus

Mitte-gonokoki uretriidi raviks on asitromütsiini ühekordne annus 1 g annuses väga efektiivne, samal ajal kipub kõrgema annuse kasutamine suurendama HLR sagedust, kuid enamik HLR-i on kerged [88]. Patsiendid, kes said suukaudselt klaritromütsiini suures annuses, teatavad sageli tugevast metallist maitsest. Väikeses uuringus, milles osales 13 eakat patsienti, kelle kroonilise mükobakteriaalse infektsiooni raviks määrati klaritromütsiin annuses 1 g 2 korda päevas, teatasid 12 patsienti, et neil oli selline HLR [89]. Lisaks täheldati selles uuringus patsientidel iiveldust (92%), oksendamist (54%), kesknärvisüsteemi häireid (54%) ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemist (38%). Suurem osa (85%) patsientidest oli sunnitud ravi esimese kolme kuu jooksul ravi klaritromütsiiniga katkestama, kuna neil oli ilmne soovimatu toime.

Järeldus

Makroliidantibiootikumid on üks ohutumaid mikroobivastaste ainete rühmi ja on hästi talutavad. Makroliidide kasutamisel ei täheldatud hematopoeetilist, nefrotoksilisust, kondro- ja artropaatiate arengut, toksilisi toimeid kesknärvisüsteemile, fotosensitiseerimist ja mitut soovimatut ravimreaktsiooni, mis on iseloomulikud teistele antimikroobikumide klassidele, eriti anafülaktilistele reaktsioonidele, rasketele toksilistele allergilistele sündroomidele ja antibiootikumidele. seotud kõhulahtisus on äärmiselt harv. Selles ülevaates kirjeldatud makroliidide kasutamisel esinevad kõrvaltoimed valdavalt enamikul juhtudel on erinevate organite ja süsteemide funktsionaalsed muutused, on pöörduvad ja peatuvad pärast makroliididega ravi lõppu. Soodne ohutusprofiil võimaldab määrata makroliide erinevate infektsioonide raviks ambulatoorsetes ja statsionaarsetes patsientides, kaasa arvatud lapsed, rasedad naised, eakad patsiendid ja kaasuva haigusega patsiendid.

Teave autorite kohta:
Sinopalnikov Alexander Igorevich - dr med. teadused, prof., pea. kaf pulmonoloogia; Andreeva Irina Veniaminovna - Cand. mesi Teadused, dots., Art. teaduslik sotr. Olga Stetsyuk - Cand. mesi Teadused, Art. teaduslik sotr.